+7 (495) 504 58 94

instagram forum b.jpg lj

Буллёзный эпидермолиз (БЭ) – редкое генетическое заболевание, передающееся по наследству и характеризующееся образованием пузырей и эрозий на коже и слизистых оболочках, которые появляются при незначительных механических травмах или спонтанно.

Обычно внешний слой кожи, эпидермис, соединяется с более глубокими слоями кожи, дермы, через взаимодействие белков, которые формируют промежуточные нити – "бросающие якорь" волокна. Из-за генетических нарушений у больных буллёзным эпидермолизом либо нет этих промежуточных нитей, либо их количество недостаточно, и эпидермис просто не "держится" за более глубокие слои кожи.

При любой механической травме, а иногда и без неё, при физическом, химическом и температурном воздействии на коже ребёнка возникают пузыри, и кожа отслаивается, оставляя открытую рану, которую необходимо постоянно закрывать специальными перевязочными материалами и предохранять от повторного повреждения. У некоторых больных такие же раны возникают и на слизистых оболочкам. Больных буллёзным эпидермолизом называют "бабочками", метафорично сравнивая их чувствительную кожу с крылом бабочки.

БЭ делится на 3 основных типа: простой, пограничный, дистрофический. Отдельно выделен синдром Киндлера. Разделение происходит в зависимости от уровня образования пузырей в слоях кожи на ультраструктурном уровне. При простом типе пузыри образуются в верхних слоях эпидермиса, при пограничном — на уровне светлой пластинки (lamina lucida), при дистрофическом — в верхней части сосочкового слоя дермы, ниже плотной пластинки (lamina densa). При синдроме Киндлера образование пузырей может быть на разных уровнях. Каждый основной тип БЭ подразделяется на подтипы, которых описано более 30, на основании фенотипа, характера наследования и генотипа.

Наследуется БЭ как по аутосомно-доминантному, так аутосомно-рецессивному типу. Частота встречаемости различных типов БЭ варьирует от 1:30000 до 1:1000000 и также зависит от популяции. Заболевание является результатом мутаций в более чем 10 генах, кодирующих белки, расположенные в различных слоях кожи.

По данным международной ассоциации DEBRA International в мире рождается один больной на 50-100 тысяч человек. Статистики по России нет. По неподтвержденным данным, в стране проживает 2-2,5 тысячи больных буллёзным эпидермолизом. Определить точное количество можно будет тогда, когда, в первую очередь, будут созданы регистры по редким заболеваниям и медицинское сообщество будет обладать достаточными знаниями о заболевании.

 

Классификация

Буллёзный эпидермолиз делится на четыре основных типа, различающихся по уровню кожи, на котором образуются пузыри:

  1. простой буллезный эпидермолиз (ПБЭ),
  2. пограничный буллезный эпидермолиз (ПоБЭ),
  3. дистрофический буллезный эпидермолиз (ДБЭ),
  4. синдром Киндлера (разный уровень образования пузырей).

 

Для каждого из типов характерен свой спектр тяжести проявлений и различные сочетания мутаций в разных генах. Типы мутаций определяют также характер наследования заболевания (аутосомно-доминантный или аутосомно-рецессивный). В настоящее время выявлено 18 генов, мутации в которых связаны с различными подтипами БЭ.

Описаны различные виды мутаций — мисенс-мутации, нонсенс-мутации, делеции, мутации рамки считывания, инсерции, мутации сайта сплайсинга.

При наиболее распространенных подтипах ПБЭ обнаруживаются мутации в генах KRT5 и KRT14, примерно в 75 % случаев, при этом вероятно, что мутации в других пока неидентифицированных генах могут также вызывать развитие ПБЭ.

При ПоБЭ чаще всего мутации обнаруживаются в генах LAMB3 (70 % случаев), LAMA3, LAMC2, COL17A1. В большинстве случаев заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, однако, описаны случаи соматического мозаицизма и однородительской дисомии.

При ДБЭ описаны мутации в гене COL7A1, в 95 % случаев доминантного и рецессивного типов БЭ.

 

Основной тип БЭ Основные подтипы БЭ Белки-мишени
Простой БЭ (ПБЭ) Супрабазальный ПБЭ плакофилин-1; десмоплактин; возможно другие
  Базальный ПБЭ α6β4-интегрин
Пограничный БЭ (ПоБЭ) ПоБЭ, подтип Херлитца ламинин-332 (ламинин-5)
  ПоБЭ, другие ламинин-332; коллаген XVII типа; α6β4-интегрин
Дистрофический БЭ (ДБЭ) доминантный ДБЭ коллаген VII типа
  рецессивный ДБЭ коллаген VII типа
Синдром Киндлера - киндлин-1

 

Клинические проявления БЭ

Буллёзный эпидермолиз проявляется уже во время родов: кожа ребёнка травмируется, когда он проходит через родовые пути, обычно это нос, подбородок, пятки. В редких случаях болезнь дает о себе знать через 1-6 месяцев после рождения ребёнка.

Не все клинические признаки заболевания появляются сразу после рождения. Многие проявления врожденного буллезного эпидермолиза могут развиваться в более старшем возрасте по мере прогрессирования заболевания, что зависит от типа и подтипа БЭ.

Основным клиническими проявлениями буллёзного эпидермолиза являются пузыри на коже, появляющиеся на местах трения, ушиба, давления, при повышении температуры тела, окружающей среды или спонтанно. Образование пузырей может возникать и на слизистых оболочках в любом органе, чаще всего поражается слизистая оболочка полости рта, пищевода, кишечника, мочеполовой системы, слизистой глаз.

 

Простой буллёзный эпидермолиз

Простой буллезный эпидермолизСовременная классификация буллёзного эпидермолиза делит ПБЭ на 12 подтипов. Наиболее распространёнными подтипами ПБЭ являются: локализованный подтип (ранее тип Вебера-Коккейна); генерализованный подтип (ранее Доулинга-Меары или герпетиформный), генерализованный подтип другой (ранее Кёбнера), простой буллёзный эпидермолиз с пятнистой пигментацией.

Фенотип данных подтипов варьируется, пузыри могут появляться на кистях рук и стопах, а могут покрывать все тело, обычно пузыри заживают без образования рубцов. В редких случаях наличие множественных распространенных пузырей приводит к летальному исходу в случае присоединения вторичной инфекции.

Наиболее распространённым подтипом простого БЭ является локализованный подтип. Обычно в семьях большое количество больных и заболевание встречается в нескольких поколениях. При данном подтипе пузыри локализуется на ладонях и подошвах, однако в раннем возрасте могут носить распространённый характер, с возрастом проявления минимизируются. Обострение клинических проявлений происходит в летнее время.

Самый тяжёлый вариант простого БЭ – генерализованный подтип Доулинга-Меары. Он характеризуется наличием пузырей или везикул, возникающих группами (отсюда название "герпетиформный простой БЭ", поскольку некоторые повреждения могут имитировать повреждения, возникающие при простом герпесе). Заболевание проявляется в момент рождения, степень тяжести в значительной степени варьируется как в пределах одной семьи, так и по сравнению с другими семьями. При данном подтипе отмечается распространённый или сливной ладонно-подошвенный гиперкератоз, дистрофия ногтей, атрофическое рубцевание, милии, гипер- и гипопигментация и повреждение слизистых. Образование пузырей может принимать тяжёлую форму, иногда приводящую к смерти новорождённого или младенца. При данном подтипе может также возникать задержка роста, стеноз гортани и возможна преждевременная смерть.

 

Пограничный буллёзный эпидермолиз

Пограничнй буллезный эпидермолизПограничный БЭ также характеризуется хрупкостью кожи и слизистых оболочек, спонтанным появлением пузырей, практически без травм. Одним из признаков является образование грануляционной ткани на определенных частях тела. Пузыри обычно заживают без существенных рубцов. В настоящее время пограничный тип БЭ делят на 2 основных подтипа, один из которых подразделяется ещё на 6 подтипов. Основные подтипы пограничного БЭ: подтип Херлитца (ранее летальный); подтип не-Херлитца (ранее генерализованный атрофический).

Подтип Херлитца наиболее тяжёлый генерализованный вариант пограничного БЭ; при данном типе БЭ высокий риск преждевременной смерти. К типичным симптомам относятся образование множества пузырей, эрозий и атрофических рубцов кожи, ониходистрофия, приводящая к полной утрате ногтевых пластин и серьёзным рубцам ногтевых лож, милии, тяжёлое поражение мягких тканей в ротовой полости, гипоплазия эмали и тяжёлый кариес зубов. Патогномоничным симптомом является обильная грануляционная ткань, симметрично образующаяся вокруг рта, в области средней части лица и вокруг носа, в верхней части спины, подмышечных впадинах и ногтевых валиках. Возможными системными осложнениями являются тяжёлая полиэтиологическая анемия, задержка роста, эрозии и стриктуры желудочно-кишечного тракта и поражение слизистых оболочек верхних дыхательных путей и мочеполового тракта, поражение почек, наружных оболочек глаза и в редких случаях поражение кистей рук. Смертность крайне высока, особенно в первые несколько лет жизни, в результате прекращения прибавки в весе, сепсиса, пневмонии или обструкции гортани и трахеи.

Подтип не-Херлитца проявляется образованием генерализованных пузырей, эрозий и корок на коже, атрофических рубцов, рубцовой алопеции ("по мужскому типу"), дистрофией или потерей ногтей, гипоплазией эмали и кариесом.

 

Дистрофический буллёзный эпидермолиз

Дистрофический БЭДистрофический БЭ делится на два главных подтипа по типу наследования: доминантный дистрофический и рецессивный дистрофический (ДДБЭ и РДБЭ).

Доминантный дистрофический БЭ клинически характеризуется рецидивирующим образованием пузырей, милиями и атрофическим рубцеванием, особенно на конечностях, а также дистрофией и, в конечном итоге, утратой ногтей. У большинства пациентов поражение кожи является генерализованным. Внекожные проявления характеризуются осложнениями со стороны желудочно-кишечного тракта.

Рецессивный дистрофический БЭ делится на 2 подтипа — тяжёлый генерализованный подтип (ранее Аллопо-Сименса) и генерализованный другой подтип (ранее не-Аллопо-Сименса). Рецессивный дистрофический тяжёлый генерализованный подтип (ранее Аллопо-Сименса) характеризуется генерализованным образованием пузырей, эрозиями, атрофическими рубцами, ониходистрофией и утратой ногтей, псевдосиндактилией пальцев рук и ног. Поражение кожи носит обширный и устойчивый к терапии характер. Рецессивный дистрофический генерализованный другой подтип (ранее не-Аллопо-Сименса) характеризуется локализацией пузырей на руках, ногах, коленях и локтях, иногда на сгибах, на туловище.

При всех подтипах РДБЭ с возрастом развиваются контрактуры суставов локтей и коленей, кистей и стоп. Часто встречаются внекожные проявления, включающие поражения желудочно-кишечного и мочеполового трактов, внешних оболочек глаза, хроническую анемию, остеопороз, задержку роста. У пациентов с РДБЭ высокий риск онкологических заболеваний, в частности образования агрессивных плоскоклеточных карцином.

 

Лабораторная диагностика

Наиболее достоверным и надёжным методом установления диагноза является исследование образцов кожи, взятых при биопсии, с помощью трансмиссионной электронной микроскопии. Однако сейчас основным методом диагностики БЭ стала непрямая иммунофлюоресценция, когда стали доступны моноклональные и поликлональные антитела против важнейших белков эпидермиса и границы эпидермиса и дермы, задействованных в патогенезе БЭ.

При БЭ с помощью иммуногистологических (иммуногистохимия и иммунофлюорисценция) методов определяется наличие, отсутствие или сниженная экспрессия структурных белков кератиноцитов или базальной мембраны, а также распределение тех или иных белков в естественно образующихся или искусственно вызванных пузырях. Тем самым можно определить уровень образования пузырей: внутри эпидермиса, на границе эпидермиса и дермы. Иммуногистологические методы, наряду с методами ДНК-диагностики, служат основными способами диагностики БЭ. С их помощью стало возможно быстро классифицировать БЭ и определить основной тип БЭ, определить структурный белок, наиболее вероятно подвергшийся мутации и определить клинический прогноз.

Результаты иммуногистологического исследования предоставляют основу для дальнейшего поиска мутаций, указывая на то, какие гены, кодирующие структурные белки кератиноцитов или базальной мембраны, необходимо исследовать.

Трансмиссионная электронная микроскопия позволяет осуществить визуализацию и полуколичественную оценку определенных структур кожи (нитей кератина, десмосом, гемидесмосом, якорных нитей, якорных волокон), о которых известно, что их количество и/или вид изменяется при определенных подтипах БЭ.

После определения типа или подтипа БЭ с помощью иммуногистологических методов возможно проведение генетического анализа. Генетическая диагностика позволяет выявить мутации, определить тип и локализацию мутации, а в итоге тип наследования заболевания. В настоящее время генетический анализ является методом, достоверно подтверждающим диагноз. При БЭ обычно генетический анализ проводят методом прямого секвенирования. Генетический анализ позволяет провести дородовую диагностику последующего потомства в семье, где есть пациент с БЭ.

 

Лечение

Несмотря на огромные успехи мировой науки в понимании молекулярно-генетических основ различных форм БЭ, метода радикального лечения данного заболевания до сих пор не существует.

При этом существуют эффективные превентивные и симптоматические методы терапии, направленные в первую очередь на предотвращение возникновения травм и как следствие их — пузырей посредством подбора оптимального ухода за кожей и пораженными поверхностями.

В целом лечение должно быть комплексным и осуществляться мультидисциплинарной командой врачей, так как БЭ — это системное заболевание. Больным необходимо активное наблюдение и лечение не только у врачей-дерматологов, но и у других специалистов, таких как хирурги, стоматологи, гастроэнтерологи, педиатры, онкологи, офтальмологи, гематологи, психологи, диетологи.

Основным в лечении БЭ является уход за ранами с целью их быстрого заживления и эпителизации кожных покровов. Основной задачей является не допустить разрастания размеров пузыря и сохранить покрышку пузыря для профилактики эрозий и лучшего заживления раны. Большинство ран больных БЭ покрываются атравматичными неприлипающими материалами и множеством слоев бинтов, которые служат "второй кожей" и защищают от травм. Обработка ран и перевязка – это ежедневная процедура при БЭ. Обрабатывать раны и перевязывать разные, особенно труднодоступные и проблематичные участки тела (пальцы, подмышки, область паха, колени, локти, ступни и др.) нужно определённым образом и определёнными повязками и бинтами.

Лечение любых осложнений также носит симптоматический характер и направлено на поддержание работы всех органов и систем. Лечение направлено на устранение зуда, болевых ощущений, борьбу с инфекционными осложнениями заболевания, коррекцию патологии желудочно-кишечного тракта, зубов, костно-суставного аппарата.

Пациенты с тяжелыми подтипами БЭ часто нуждаются в хирургическом вмешательстве на желудочно-кишечном тракте и в операциях по разделению пальцев.

Больным БЭ необходимо особое питание с увеличенным содержанием белка и калорийности.

С самого раннего детства больного необходимо следить за состоянием его слизистой оболочки рта и зубами: использовать определённые щётки, пасты, гели и ополаскиватели.

Подбор одежды и обуви, купание, питание, уход за полостью рта – все детали и мелочи важны в жизни ребёнка-бабочки.

Правильный уход с самого рождения, использование специальных перевязочных материалов и мазей, знания врачей и родителей о заболевании дают пациенту шанс на нормальную жизнь с некоторыми ограничениями.

 

Исследования

В настоящее время ученые всего мира ведут исследования по лечению БЭ в трёх направлениях: генная терапия, протеиновая (белковая) терапия и клеточная терапия (использование стволовых клеток). Все эти виды лечения находятся на разных этапах разработки. Изучением и лечением буллёзного эпидермолиза во всём мире занимается Международная ассоциация DEBRA International, которая была основана в 1978 г. в Великобритании. Главная цель организации – помощь детям, страдающим буллёзным эпидермолизом, и привлечение общественного внимания к этой проблеме. DEBRA насчитывает более 40 стран-участниц. Ассоциация финансирует исследования в самых передовых областях науки, которые должны приблизить решение проблемы буллезного эпидермолиза.

Рейтинг@Mail.ru