Клинические проявления буллёзного эпидермолиза

Кожные проявления при буллезном эпидермолизе

Пузыри и эрозии

Отличительным признаком наследственного БЭ является механическая хрупкость кожи, что приводит к образованию пузырей, обычно с прозрачным, иногда геморрагическим, содержимым. В результате вскрытия пузырей неизбежно возникают эрозии. Иногда пузыри могут располагаться особым образом, или «герпетиформно», что характерно для простого генерализованного БЭ, (подтипа Доулинга-Меары).

Милиумы

Милиумы представляют собой твердые белые папулы и могут возникать на визуально нормальной коже, на тех участках, где ранее были пузыри и эрозии или на области кожных шрамов. Чаще всего милиумы встречаются при дистрофических формах БЭ и реже при пограничном БЭ, но могут также встречаться при простом БЭ, особенно при его более тяжелых генерализованных подтипах.

Дистрофия или отсутствие ногтей

Дистрофия ногтей встречается при всех типах БЭ. Ногти могут утолщаться и желтеть, в некоторых случаях может развиваться аномальная выпуклая кривизна. При простом БЭ подтипе Огна ногти характерно искривляются и деформируются, напоминая в результате бараний рог. При дистрофическом и пограничном БЭ ногти отпадают часто уже в раннем возрасте, что вызывает атрофию, рубцевание ногтевого ложа и анонихию.

Алопеция

При генерализованных подтипах БЭ часто встречается очаговая алопеция волосистой части головы, прежде всего, при  пограничном БЭ подтипе не-Херлитца и РДБЭ.

Грануляционная ткань

Грануляционная ткань, представляющая собой влажные, красные рыхлые бляшки с тенденцией к кровоточивости, чаще патогномоничны для пограничного БЭ подтипа Херлитца. Как правило, она возникает в околоносовой области. Среди других часто поражаемых участков кожи — основание шеи, подмышечные впадины, ногтевые валики и пояснично-крестцовая область. Одиночные элементы, сходные с грануляциями, могут представлять собой очаги плоскоклеточной карциномы, что требует дополнительного обследования (биопсии кожи), особенно когда подобные элементы образуются у пациентов с РДБЭ.

Врожденная аплазия кожи

При БЭ может наблюдаться врожденное отсутствие или аплазия кожи. Врожденная аплазия кожи, связанная с БЭ, характеризуется красными, угловатыми или волнистыми, вдавленными участками с четкими границами (минус ткань) полностью лишенными кожи, иногда с поверхностными эрозиями. Обычная локализация — руки, ноги, запястья и голени, изменения чаще носят односторонний характер.

Ладонно-подошвенная кератодермия

Со временем на ладонях и подошвах пациентов с простым БЭ может появиться кератодермия, которая клинически проявляется как локализованные или более рассеянные мозолеподобные повреждения.

Пятнистая пигментация  

Пятнистая гиперпигментация является патогномоничным кожным признаком при редком подтипе простого БЭ, который назван простой БЭ с пятнистой пигментацией. Эти проявления обычно присутствуют в раннем детстве, но могут стать незаметными во взрослом возрасте.

Невусы          

Невусы у пациентов с буллезным эпидермолизом представляют собой крупные, асимметричные, зачастую с неравномерной пигментацией, меланоцитарные повреждения кожи с четко обозначенными границами. БЭ-невусы часто возникают на участках кожи, где ранее были пузыри. Ранее считалось, что БЭ-невусы образуются только при пограничном БЭ подтипе не-Херлитца. Сейчас принято мнение, что БЭ-невусы встречаются у при всех аутосомно-рецессивных типах БЭ, крайне редко при доминантных типах. Первично БЭ-невусы представляют собой плоские темные образования, затем в течение жизни образуют папулезные зоны и приобретают шагренеподобный вид. 

Атрофия кожи

Атрофия наблюдается у пациентов с СБЭ и ДБЭ. Прежде считалось, что атрофия появляется при ПБЭ при отсутствии ранее рубцов, отсюда старый термин для СБЭ «атрофический БЭ». В настоящее время считается, что как минимум на большинстве, если не на всех атрофических участках, сначала возникают пузыри, в том числе и внутриутробно, и что они связаны с образованием рубцов.

Рубцы

Рубцы являются характерной чертой СБЭ и ДБЭ, хотя реже фокальные рубцы могут также наблюдаться при тяжелых подтипах ПБЭ. Чаще всего рубцам сопутствует кожная атрофия, хотя утолщенные (гипертрофические) рубцы могут возникать и у некоторых пациентов с ДБЭ, особенно генерализованным ДДБЭ.

Аномалии пигментации

Диспигментация может возникнуть при многих подтипах БЭ в качестве вторичного признака после образования многочисленных пузырей и иногда при рубцевании. Пораженные участки могут быть гиперпигментированными, гипопигментированными или депигментированными (приобретенная лейкодермия).

Контрактуры

Сращения и контрактуры возникают в качестве вторичного проявления при постоянном образовании пузырей между пальцами рук и ног. Чаще всего сращение пальцев рук и ног по типу «варежки» наблюдается при дистрофическом БЭ, но в редких случаях может возникнуть и при пограничном БЭ.

БЭ и онкологические риски

Плоскоклеточная карцинома является ведущей причиной смерти пациентов с тяжелыми формами БЭ.. Однако последние данные свидетельствуют о повышенном риске и других видов опухолей (злокачественной меланомы и карциномы базальных клеток). Чаще всего плоскоклеточная карцинома возникает при РДБЭ в области хронических ран кожи или в области хронических кожных шрамов. Хотя опухоль потенциально может возникнуть в любом месте тела, почти всегда она образуется на конечностях, особенно над костными выступами.

Внекожные проявления врожденного буллезного эпидермолиза

Список внекожных осложнений при БЭ довольно велик, но это не значит, что все они будут присутствовать у конкретного пациента. Только при самой тяжелой форме БЭ, когда полностью отсутствует коллаген 7 типа, можно столкнуться со всеми осложнениями одновременно. Для каждой формы БЭ характерно несколько видов осложнений. Сроки реализации и дебюта осложнений разнятся, но с возрастом их список обычно увеличивается, т.к. усугубляются системный воспалительный процесс и БЭН.

Офтальмологические проявления при буллезном эпидермолизе

При буллезном эпидермолизе могут быть поражены как кожа век, так и поверхность глаз. В результате неоднократного повреждения роговицы может наступить значительное ухудшение зрения, особенно если возникает рубцевание. На периферии роговица переходит в конъюнктиву, обе включают в себя плоский эпителий и базальные мембраны, аналогичные кожным. При буллезном эпидермолизе обе структуры подвержены механическим повреждениям, ведущим к образованию эрозий и пузырей. 

На поверхности роговицы плотность чувствительных нервных волокнистых окончаний исключительно высока, даже выше, чем в полости зуба. Это делает роговицу самой чувствительной тканью человеческого тела. Повреждения роговицы, связанные с БЭ, обычно являются исключительно болезненными, значительно усиливая страдания пациентов. Проблемы с органом зрения могут носить как острый, так и хронический характер, особенно у тех, кто страдает более тяжелыми генерализированными подтипами БЭ.

Простой буллезный эпидермолиз

Глазные проблемы реже всего отмечаются у пациентов с простым БЭ. Если они есть, то проявляются, как правило, мягко.

Пограничный буллезный эпидермолиз

Примерно у 40% пациентов с ПоБЭ отмечаются глазные симптомы. У этих пациентов часто появляются пузыри и рубцы на веках с последующим образованием эктропиона. У 20% пациентов возникает кератит, вызванный несмыканием глазной щели. Особенно распространены эрозии и пузыри роговицы.

Дистрофический буллезный эпидермолиз

Лишь у небольшого числа пациентов с ДДБЭ возникают повреждения поверхностей глаз и век. Между тем, у пациентов с РДБЭ заболевание глаз распространено и имеет выраженную степень тяжести. Наиболее частые проблемы: рецидивирующие эрозии роговицы, рубцы роговицы, деформации в виде симблефарона, формирование эктропиона, обструкцию слезных протоков, а также нарушение зрения.

Основные клинические проявления офтальмологических проблем при БЭ:

Пузыри и эрозии роговицы

Самые распространенными глазными проявлениями БЭ. Другие симптомы: светобоязнь, усиленное слезотечение, покраснение глаз и отек век.

Пузыри и эрозии могут возникать спонтанно или после незначительной травмы, даже если просто потереть глаз. Повреждение слезной пленки в ветреный день может спровоцировать возникновение пузырей роговицы. Чаще всего образование пузырей происходит в утренние часы, вскоре после пробуждения. Если утром резко открыть глаза, можно нарушить эпителиальный слой роговицы, что ведет к повреждениям эпителия различной степени тяжести.

Обычно спонтанное заживление эрозий происходит в течение двух-трех дней без образования рубцов. Моргание усугубляет повреждение эпителия, причиняя дополнительную боль.

Рубцевание роговицы

Вследствие эрозии роговицы, осложненной инфекцией, может произойти рубцевание роговичной ткани. Обычно рубцы на периферии роговицы не оказывают негативного воздействия на зрение. Однако возможно снижение остроты зрения в связи с рубцеванием в центральной части роговицы.

Расширение лимба

Периферия роговицы, соседствующая с лимбом, т.е. соединением роговицы с конъюнктивой, может иметь признаки существенного помутнения. Это называется «широким лимбом» и имеет место преимущественно у пациентов с ДБЭ. Расширение лимба не влияет на остроту зрения пациента.

Пузыри и эрозии конъюнктивы

Пузыри и эрозии могут также возникать в конъюнктиве. По сравнению с роговицей, это патологическое состояние обычно является менее болезненным, его симптомы — мягче.

Симблефарон

Зачастую травмы конъюнктивы могут вести к рубцеванию и образованию симблефарона, при котором конъюнктива века срастается с прилегающей частью конъюнктивы или даже с роговицей. Вначале лечение консервативное с использованием искусственных слез. Однако со временем спайки имеют тенденцию к прогрессированию. Если происходит ограничение подвижности глазного яблока или снижается острота зрения, следует рассмотреть вариант хирургического вмешательства.

Пузыри на веках

Как и любой другой участок тела пациента с БЭ, кожа века может быть поражена пузырями. Зачастую, особенно у детей, это является результатом потирания глаз. Лечение пузырей проводится так же, как и на других участках тела.

Эктропион

Многократное образование пузырей на веках может в конечном итоге привести к рубцеванию. Оно может вызывать искривление и выворот краев век, следствием чего является их неполное смыкание. В связи с этим веки могут оставаться открытыми во время сна. Образуется замкнутый круг: аномальная функция век усугубляет уже существующие поверхностные глазные проблемы.

Обструкция слезных протоков

Рубцевание века может также затронуть верхнюю и нижнюю слезные точки, что ведет к обструкции слезных протоков. Вследствие этого слезы не выводятся через носослезный проток. Пациенты жалуются на обильное слезотечение. Хирургическое лечение затруднено в связи с высоким риском рецидива.

Аметропия

Различные проявления аметропии — миопия (близорукость), гиперопия (дальнозоркость) или астигматизм — с большей долей вероятности являются совпадением, нежели подлинным следствием БЭ. Однако ношение очков может вызвать кожные проблемы в связи с трением за ушами и на переносице. И оправа, и линзы должны быть как можно более легкими, чтобы снизить давление на переносицу. Всегда предпочтительно использовать как можно меньший диаметр линз, снижая вес очков. Прокладки за ушами и на переносице позволяют снизить риск возникновения пузырей на этих участках кожи. Если говорить о маленьких детях, то переносицы очков в форме седла, сделанные из силикона, предпочтительнее обычных носоупоров, поскольку они распределяют давление на большую площадь.

Осложнения со стороны ЖКТ

Одним из наиболее частых осложнений БЭ являются поражения желудочно- кишечного тракта: слизистой оболочки полости рта, глотки, пищевода и прямой кишки..

Поражение ЖКТ зачастую ведет к вторичной мальабсорбции или потере питательных веществ и витаминов. Это ухудшает нутритивный статус уже ослабленного пациента, который и так нарушен высокими затратами калорий в связи с заживлением ран и инфекциями.

Осложнения со стороны ЖКТ преобладают у более тяжелых типов БЭ, самый высокий риск — у пациентов с тяжелым генерализованным подтипом РДБЭ. 

Ротовая полость

Повреждения слизистых оболочек ротовой полости представляют собой болезненные пузыри и эрозии, которые можно обнаружить при всех трех основных типах БЭ (простом, пограничном и дистрофическом), а наиболее тяжелые повреждения отмечаются при РДБЭ. При этой форме пузыри с серозным и геморрагическим содержимым часто имеют большой размер. После разрывов пузырей образуются эрозии, заживление которых сопровождается фиброзом и рубцеванием, следствием чего являются, в частности, микростомия, анкилоглоссия, при которой язык невозможно высунуть дальше зубов, изменение архитектуры ротовой полости, исчезновение сосочков языка и атрофия небных складок.

Дисфагия и стриктуры пищевода

В ротоглотке и пищеводе повторяющиеся травмы, вызванные пережевыванием и глотанием твердой пищи, часто ведут к многократному образованию пузырей, изъязвлению и, в конечном итоге, стенозам и стриктурам пищевода. Связанные с БЭ стриктуры могут возникнуть в любой части пищевода. 50% расположены в верхней трети пищевода, обычно у глоточно-пищеводной части на уровне позвонков С6-С7. К числу других проблем пищевода, отмеченных у пациентов с БЭ, относятся престенотическая дилатация, эзофагит, пищевод Барретта, нескоординированная пищеводные движения и недостаточная перистальтика, внутристеночный псевдодивертикулез, атония пищевода, спазмы пищевода, синдром Маллори-Вейсса, перфорация пищевода и укорочение пищевода в сочетании с хиатальной грыжей тракционного типа.

Желудочные осложнения

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) является малораспространенной проблемой при БЭ, а ее наибольшая частота отмечена среди пациентов с ПогБЭ подтип Херлитца. Очень немногие пациенты с БЭ страдают хиатальной грыжей, гастритом или язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки.

Осложнения в нижнем отделе кишечника

Самой распространенной жалобой пациентов с БЭ, касающейся нижнего отдела кишечника, является хронический запор, порой связанный с каловым завалом, о котором чаще всего сообщают при более тяжелых подтипах БЭ.

Запор может отчасти быть результатом сознательного или рефлекторного отказа от акта дефекации по причине болезненных анальных эрозий, трещин или стриктур. Дополнительными факторами риска при развитии запора является ограниченный нормальный прием пищи, недостаточный прием пищевых волокон и избыточная потеря жидкости через кожу. У некоторых пациентов с РДБЭ развиваются крайне болезненные анальные трещины, а также анальные стриктуры.

ЛОР-осложнения при БЭ

Верхние дыхательные пути

Обследования верхних дыхательных путей при помощи эндоскопии, зеркальной и непрямой ларингоскопии, выявили ряд клинических проявлений БЭ. 

В раннем возрасте могут наблюдаться следующие признаки и симптомы: слабый или хриплый крик у младенцев, дисфония, инспираторный стридор, отек мягких тканей, образование пузырей на всех трахеогортаных структурах, изъязвление, утолщение и рубцевание истинных и ложных голосовых связок. 

Среди прочих симптомов встречаются рубцовые мембраны и ложные пленки, повреждения мягкотканых структур, обильные разрастания грануляционной ткани, образование подслизистых кист на фоне обструкции серозно-слизистых желез в результате плоскоклеточной метаплазии. Однако самым грозным и клинически значимым осложнением является стеноз или стриктура верхних дыхательных путей.

Заболевания уха и носа

Средний отит является распространенным явлением при всех подтипах БЭ, при некоторых подтипах отмечается более высокая частота хронического наружного отита.

Тугоухость встречается у небольшого числа пациентов при всех основных подтипах БЭ.

Каких-либо клинически значимых осложнений со стороны носа обычно не отмечается при любом из подтипов БЭ. Стоит отметить, что ни при одном из основных типов БЭ не было описано повышенной частоты атопических заболеваний: астмы, сенной лихорадки, экземы.

Проявления Врожденного буллезного эпидермолиза со стороны зубочелюстной системы

Гипоплазия эмали

Характерный признак для пограничного типа БЭ, который связан с дефектом при формировании и образовании эмали зубов.

Кариес при БЭ

Лишь при самых тяжелых формах БЭ, РДБЭ и ПоБЭ значительно повышается риск возникновения кариеса зубов по сравнению со здоровыми пациентами. У пациентов с другими вариантами БЭ число разрушенных, отсутствующих зубов и пломбированных поверхностей не отличается от здоровых пациентов. У большинства пациентов имеются сложности с гигиеной полости рта.

Проявления врожденного буллезного эпидермолиза со стороны опорно-двигательной системы

Среди важнейших систем органов, которые поражаются при БЭ, являются ЖКТ, верхние дыхательные пути, глаза, кисти рук и стопы, а также ротовая полость. БЭ — системное заболевание, которое поражает и другие различные внутренние органы, чаще всего при тяжелых подтипах.

Осложнения со стороны других органов и систем организма

Кардиомиопатия

У ряда пациентов описано развитие дилатационнойя кардиомиопатии, которая может быть вызвана множеством различных неблагоприяных процессов, включая недостаточность питательных веществ — карнитина, селена, возможно, тиамина, перегрузку железом в связи с хронической трансфузионной терапией, хроническую анемию и вирусные инфекции, принимающие форму миокардита. Кардиомиопатия может оказаться летальным осложнением у значительной подгруппы пациентов с БЭ.

Осложнения со стороны почек

При БЭ происходят осложнения со стороны почек, особенно это касается РДБЭ подтип Аллопо-Сименса и ПоБЭ с пилорической атрезией (ПоБЭ-ПА). Повреждение почек может быть вызвано целым рядом различных механизмов: хроническое образование пузырей в мочеточнике может вести к гидронефрозу, гломерулонефрит, чаще всего на фоне стрептококковой инфекций, в редких случаях может быть вызван нефропатией IgA-типа, в почках может развиться вторичный амилоидоз.

Осложнения со стороны мочеполового тракта

При БЭ может возникнуть ряд урологических осложнений. В уретре могут развиться стеноз или стриктура и дивертикулит. В мочевом пузыре возможно образование микроскопических трещин, макроскопических пузырей, отеки мочевого пузыря, цистит, инфекции мочевого пузыря, снижение емкости мочевого пузыря, утолщение стенки мочевого пузыря и экстрофия мочевого пузыря. Возможно развитие стеноза мочеточника, фиброз мочеточника, уретральный рефлюкс в сочетании с синдромом задних уретральных клапанов, образование микроскопических трещин в мочеточнике и гидроуретер. Среди почечных симптомов — стеноз почечной лоханки и/или образование микроскопических трещин, гидронефроз, пиелонефрит, рецидивирующий уросепсис и почечная недостаточность. У мальчиков развивается фимоз. У женщин возможно частичное сращении половых губ, сужении преддверия влагалища и мочевой рефлюкс во влагалище и полость матки.

Остеопороз и остеопения

Остеопороз и остеопения являются существенными проблемами для пациентов с РДБЭ, даже тех, у которых не отмечается задержки роста или признаков деформаций конечностей. Возникновение остеопороза у пациентов с БЭ имеет клиническую значимость, поскольку он является одним из важнейших факторов риска переломов костей. У остеопороза имеется множество известных причин, которые могут иметь особое значение для развития данного осложнения у пациентов с тяжелыми формами БЭ, в том числе хроническое недоедание, сопутствующая почечная недостаточность, низкое потребление кальция, иммобилизация или ослабление физической активности.

Анемия

Анемия возникает у пациентов с тяжелым БЭ, у большинства пациентов она имеет мультифакториальное происхождение. Факторы, способствующие анемии у этих пациентов, включают в себя хроническую потерю крови, железа и белка через открытые раны на коже и эрозии, наличествующие в кишечнике, недостаточное получение и усвоение железа и других питательных веществ и др. 

Зуд при буллезном эпидермолизе

Жизнь пациентов с БЭ часто осложняет зуд. Он особенно проблематичен у пациентов с дистрофическим БЭ (ДБЭ) и с простым БЭ (ПБЭ) подтипом Доулинга-Меара, но отмечается при всех формах БЭ. В этих случаях предполагаемыми причинами зуда являются постоянный процесс заживления ран, сухость кожи в районе раны и легкое воспаление с активацией тучных клеток. Хроническое потирание и почесывание ведет к вторичным повреждениям кожи, таким как эрозии, экскориации, струпья, гиперпигментация или гипопигментация, лихенификация, пруриго и шрамы, и вызывает выброс воспалительных медиаторов, которые потенциально индуцируют или усугубляют ощущения зуда, ведущие к циклу зуд-чесание.

В настоящее время описан отдельный подтип БЭ, сопровождающийся интенсивным зудом – пруригинозный БЭ.

Пруригинозный буллезный эпидермолиз

В 1994 году был описан особый клинический подтип ДБЭ, названный пруригинозным БЭ (ПрБЭ), который характеризуется интенсивным пруритом (почесухой), узелковыми пруригоподобными лихенифицированными повреждениями, локализованными преимущественно на нижних конечностях и разгибателях предплечья, дистрофией ногтей и варьирующим наличием белопапулоидных повреждений. 

Диагностика ПрБЭ может быть затруднена, клинические признаки могут начать проявляться только через несколько лет после рождения. В некоторых случаях начало заболевания отмечается на втором или третьем десятилетии жизни. Таким образом, ПрБЭ может быть ошибочно принят за приобретенные заболевания, такие как узловатое пруриго (prurigo nodularis), простой хронический лишай, плоский лишай, гипертрофическое рубцевание или артефактный дерматит. 

Причина возникновения интенсивного зуда у пациентов с ПрБЭ еще неизвестна. В одних исследованиях патогенез пруригнозного фенотипа объясняется повышенным уровнем IgE и иммунной предрасположенностью к атопии, но в других исследованиях этого объяснения нет.