Клинические проявления ихтиоза

Каким бывает ихтиоз?

Классификация ихтиоза достаточно сложная и может вызвать смятение даже у опытного врача. Давайте попробуем в ней разобраться.

Существует две основные формы ихтиоза: 

• несиндромальный ихтиоз, при котором поражается только кожа;
• синдромальный ихтиоз, при котором поражение кожных покровов является одним из симптомов.

Обе формы болезни подразделяется на подтипы, которые в свою очередь делятся на группы.

Далее мы разберем различные формы болезни согласно подтипам и группам подробнее.

Несиндромальный ихтиоз

Несиндромальный ихтиоз имеет 4 подтипа:

• Распространенные подтипы (по старой классификации эти виды ихтиоза называли «приобретенный ихтиоз»);
• Аутосомно-рецессивные врожденные ихтиозы;
• Кератинопатическая группа ихтиозов и ее различные варианты; 
• Другие формы несиндромальных врожденных ихтиозов.

Теперь разберем каждый тип несиндромального ихтиоза подробнее.

Первый тип несиндромального ихтиоза включает в себя часто встречающиеся группы ихтиоза, которые ранее носили название “приобретенные ихтиозы”. Почему они называются приобретенными, если ихтиоз является генетически обусловленным заболеванием? Потому что в отличие от других типов синдромальных и несиндромальных форм они проявляются не при рождении, а с течением времени, нередко на первом году жизни. Представителями этого типа являются вульгарный и Х-сцепленный рецессивный ихтиоз. 

Вульгарный ихтиоз возникает из-за нарушения работы гена, кодирующего белок филлагрин. Филлагрин — это белок, участвующий в терминальной дифференцировке клеток эпидермиса и образовании компонентов натурального увлажняющего фактора кожи (NMF-Natural Moisturizing Factor). 

Дефицит филаггрина приводит к:

• трансэпидермальной потере воды;
• нарушению эпидермального барьера;
• нарушению процесса дифференцировки эпидермиса.

Такие нарушения проявляются:

• сухостью кожи;
• появлением мелких белесоватых чешуек;
• гиперлинеарностью ладоней.

Достаточно часто вульгарный ихтиоз ассоциируется с атопическим дерматитом и фолликулярным гиперкератозом.

Х-сцепленный рецессивный ихтиоз связан с нехваткой фермента стероид-сульфатазы, который ускоряет гидролиз сульфата холестерина в эпидермисе, в результате чего в этом слое кожи нарушается метаболизм холестерина. В итоге в поверхностных слоях кожи накапливается сульфат холестерина, который подавляет протеазы рогового слоя эпидермиса, вследствие чего происходит нарушение отслаивания корнеоцитов. 

Чаще всего Х-сцепленный рецессивный ихтиоз проявляется в первые месяцы жизни, в редких случаях возможно наличие коллодийной пленки при рождении. Также нужно отметить, что отсутствие или снижение концентрации стероидной сульфатазы в плаценте плода с данным заболеванием может приводить к слабой родовой деятельности, вследствие чего повышена частота родоразрешения с помощью кесарева сечения.

Ихтиоз этого подтипа как правило проявляется на коже боковых поверхностей туловища, шеи, разгибательной поверхности конечностей. Кожа при этом покрывается крупными серо-коричневыми чешуйками многоугольной формы. Для этой группы ихтиоза не характерны предрасположенность к атопии и гиперлинеарность ладоней.

В 50% случаев Х-сцепленный рецессивный ихтиоз может сочетаться с помутнениями роговицы, напоминающими по форме запятую, причем в 25% случаев такой симптом может встречаться у женщин-носительниц. Также данный ихтиоз может сопровождаться синдромом Каллмана (как компонент синдрома делеции смежных генов), который проявляется гипогонадотропным гипогонадизмом и аносмией. Он также часто может сочетаться со спастической параплегией, аномалиями почек, ожирением и расщеплением неба.

Данной формой ихтиоза страдают преимущественно лица мужского пола.

Второй тип несиндромальных ихтиозов представлен аутосомно-рецессивными врожденными ихтиозами (АРВИ). Это группа клинически и генетически гетерогенных заболеваний, таких как ламеллярный ихтиоз, врожденная ихтиозиформная эритродермия, коллодийный плод (саморазрешающийся) и ихтиоз по типу “купального костюма”.

У АРВИ есть два общих признака — наличие коллодийной оболочки при рождении (встречается в 90% случаев) и врожденной эритродермии.

Основные клинические проявления аутосомно-рецессивных врожденных ихтиозов указаны в таблице 1:

Необходимо отдельно сказать о двух формах АРВИ (ARCI), требующих особого внимания в неонатальном периоде: это ихтиоз Арлекин и саморазрешающийся коллодийный плод.

Стоит отметить, что коллодийный плод или наличие коллодийной мембраны — это фенотипический признак АРВИ и некоторых синдромальных ихтиозов, однако он выделен как отдельное заболевание — саморазрешающийся коллодийный плод. Исключением по клиническим проявлениям в первый месяц жизни малыша является ихтиоз Арлекин, для которого при рождении характерно наличие «панциря» на всем кожном покрове, представленный массивными блестящими пластинками рогового слоя.

Коллодийный плод

Коллодийная мембрана является фенотипическим признаком для следующих форм ихтиоза: 

• ламеллярный ихтиоз;
• врожденная ихтиозиформная эритродермия;
• ихтиоз по типу «купального костюма»;
• саморазрешающийся коллодийный плод.

В редких случаях (10-20%) данный фенотип характерен для синдрома Шегрена-Ларссона, трихотиодистрофии, синдрома Конради-Хюнермана, болезни Гоше 2 типа, синдрома Хэя-Уэллса. 

Коллодийная мембрана на ощупь напоминает толстый целлофан, при этом она может быть сильно натянута, особенно в периоральной и периорбитальной области, что клинически проявляется эклабиумом (выворот губ) и эктропионом (выворот век). Коллодийная оболочка отслаивается в течение первых 2-3 недель, при этом появляются трещины, нарушается барьерная функция кожи, что увеличивает потерю жидкости и риск присоединения вторичной инфекции.

В 10% случаев у детей, имевших при рождении коллодийную оболочку , после регресса мембраны кожа имеет обычный внешний вид. Такая форма ихтиоза называется «саморазрешающийся коллодийный плод».

Ихтиоз Арлекин

Ихтиоз Арлекин является самым тяжелым типом врожденного ихтиоза. Дети с таким диагнозом часто рождаются недоношенными. Ранее выживаемость таких детей не превышала 20%, но достижения в области интенсивной терапии тяжелых форм ихтиоза привели к снижению постнатальной летальности до 10%.

Болезнь характеризуется плотным блестящим роговым панцирем на всем кожном покрове, отмечается наличие алых трещин, эктропиона, эклабиума, синдактилий ушных раковин, сгибательных контрактур пальцев стоп и кистей. 

Угрожающими жизни состояниями могут являться дыхательная недостаточность, вызванная ограничением движения грудной клетки вследствие наличия плотного панциря, присоединение вторичной инфекции, гипертермия и нарушения электролитного баланса.

При интенсивном уходе роговые наслоения регрессируют через 3-4 недели, но тяжелая генерализованная эритродермия с крупно- и среднепластинчатым шелушением остается пожизненно. Ихтиоз Арлекин не ассоциируется с врожденными пороками развития ЦНС или внутренних органов. 

Третий тип несиндромальных ихтиозов — это группа кератинопатических ихтиозов, к которым относятся: 

• эпидермолитический ихтиоз (ранее это форма носила название «врожденная ихтиозиформная буллезная эритродермия Брока», но после консилиума по классификации в 2009 году во Франции изменила свое название на «эпидермолитический ихтиоз»;
• поверхностный эпидермолитический ихтиоз;
• врожденная ретикулярная ихтиозиформная эритродермия;
• анулярный эпидермолитический ихтиоз;
• ихтиоз типа Курта-Маклин;
• аутосомно-рецессивный эпидермолитический ихтиоз;
  
• эпидермолитический невус.
  

Краткие характеристики каждого из этих заболеваний приведены в таблице 2:

Во всей  этой группе заболеваний наблюдаются мутации в генах, кодирующие белки кератина. Кератины — это группа белков промежуточных филаментов, разнородная по составу и аминокислотной последовательности, создающая прочные связи кератиноцитов друг с другом и с базальной мембраной.

Для кератинопатических ихтиозов характерны мутации в генах кератина 1-го, 2-го и 10-го типов.

• Кератин 1-го типа вырабатывается в супрабазальных кератиноцитах;
• Кератин 2-го типа — в кератиноцитах шиповатого и зернистого слоя,
• Кератин 10-го типа — в супрабазальных кератиноцитах, в шиповатом и зернистом слоях эпидермиса.

Мутации генов кератина приводят к вакуольной дегенерации зернистого и шиповатого слоев эпидермиса, что клинически проявляется образованием поверхностных пузырей на коже.

Эпидермолитический невус возникает из-за постзиготной соматической мутации кератина 1-го или 10-го типа в период раннего эмбриогенеза. При этом если соматическая мутация охватывает и гонадные клетки, то в следующем поколении может развиться эпидермолитический ихтиоз. Поэтому у родителей ребенка с эпидермолитическим ихтиозом необходимо выявление невусов и их гистологическое исследование.

Большинство заболеваний этой группы, кроме аутосомно-рецессивного эпидермолитического ихтиоза и эпидермолитического невуса, наследуются аутосомно-доминантно.

Четвертый тип несиндромальных врожденных ихтиозов представлен следующими заболеваниями: 

• мутилирующая кератодермия с ихтиозом (Лорикрин кератодермия);
• вариабельная эритрокератодермия;
• KLICК-синдром и другие редко встречающиеся подтипы.

Мутилирующая кератодермия с ихтиозом, или лорикрин кератодермия возникает при мутации в гене лорикрина — одного из главных структурного компонента рогового конверта.

«Роговой конверт» представляет собой барьерную структуру, которая образуется под мембраной кератиноцитов в зернистом слое эпидермиса и со временем замещает саму мембрану. Процесс замещения мембраны кератиноцита является одним из заключительных этапов полной терминальной дифференцировки эпидермиса. Таким образом, функциональные изменения в роговом конверте нарушают процесс кератинизации и соответственно барьерные свойства эпидермиса.

Мутилирующая кератодермия с ихтиозом проявляется:

• ярко выраженным гиперкератозом ладоней и подошв;
• образованием тяжей между фалангами пальцев с последующим развитием ишемии;
• аутоампутацией;
• среднепластинчатым генерализованным шелушением на коже туловища и разгибательных поверхностях конечностей.

Существует также мутилирующая кератодермия Фонвинкеля — тяжелое заболевание из группы ладонно-подошвенных кератодермий, для которой не характерно ихтиозиформное шелушение гладкой кожи. Кератодермия Фонвинкеля ассоциирована с поражением внутреннего уха (вплоть до полной потери слуха), алопецией, ониходистрофией, миопатией, и в редких случаях со спастической параплегией.

Вариабельная эритрокератодермия — это редкое заболевание, причиной которого является мутация в генах GJB3 и GJB4, которые кодируют коннексин 31 и коннексин 30.3 соответственно.

Коннексины участвуют в образовании щелевых контактов-каналов межклеточной коммуникации. Щелевые контакты играют принципиальную роль в поддержании тканевого гомеостаза, в пролиферации, миграции и дифференцировки клеток, а также в развитии и синхронизации ответа клеток на внешние факторы. 

Данный ихтиоз клинически представлен двумя формами — локализованной и генерализованной. 

• При локализованной форме проявления носят ограниченный, симметричный характер, представлены гиперкератотическими папулами и бляшками с четкими границами.
• При генерализованной форме патологический процесс представлен диссеминированными стойкими гиперкератотическими папулами застойного цвета и усиленным кожным рисунком.

Для обеих форм характерно наличие четко ограниченных, мигрирующих красных пятен различного размера. Появление и регресс этих пятен может быть спонтанным, субъективно может беспокоить зуд и жжение в области пораженных участков кожи. Также при генерализованной и локализованной эритрокератодермии наблюдается ладонно-подошвенный гиперкератоз. 

Пилинг-синдром существует в двух формах — акральной (вызывается мутацией в гене трансглутаминазы 5) и генерализованной (вызывается мутацией гена корнеодесмозина).

Согласно классификации ихтиозов 2009 года (Revised nomenclature and classification of inherited ichthyoses: results of the First Ichthyosis Consensus Conference in Sorèze, 2009 год), генерализованная форма пилинг-синдрома относится к группе несиндромальных ихтиозов, при этом акральная форма пилинг-синдрома относится к супрабазальному типу простого буллезного эпидермолиза (David Fine, Leena Bruckner-Tuderman, Johann W. Bauer и др., 2014 год).

Клиническая картина этой болезни представлена генерализованным мелкопластинчатым шелушением, которое может сопровождаться периодически усиливающейся эритемой. В ответ на изменение окружающей среды — повышенную влажность или повышение температуры — шелушение может усиливаться. 

KLICK-синдром (Keratosis linearis with ichthyosis congenita and sclerosing keratoderma) — это редкое заболевание, которое, как следует из названия, проявляется врожденным ихтиозом, линейным кератозом и склерозирующей кератодермией.

Причиной заболевания является мутация в гене белка созревания протеасомы (РОМР). Протеасома — это многобелковый комплекс, который разрушает дефектные белки посредством разрыва пептидных связей. При снижении уровня РОМР развивается протеасомная недостаточность и нарушается дифференцировка клеток эпидермиса.

Клиническая картина представлена генерализованным шелушением, диффузной ладонно-подошвенной кератодермией с развитием сгибательных  контрактур и образованием тяжей между фалангами пальцев. На фоне генерализованного шелушения могут линейно располагаться гиперкератотические папулы. KLICK-синдром не сопровождается какими-либо пороками развития или поражением внутренних органов и ЦНС.

Синдромальные ихтиозы

Как мы уже отмечали, кожные проявления при синдромальном ихтиозе являются одним их симптомом в составе соматического синдрома. 

Такой тип болезни подразделяется на две группы — Х-сцепленный синдромальный ихтиоз и аутосомно-рецессивные синдромальные ихтиозы с различными аномалиями и симптоматикой.

Синдромальные формы ихтиоза встречаются, по разным данным, в одном случае на 200-300 тысяч.

Основные клинические характеристики синдромальных ихтиозов описаны в таблице 3:

В настоящей статье мы привели основную классификацию такой большой группы болезней как ихтиозы и достаточно подробно перечислили основные клинические проявления синдромальных и несиндромальных форм этого заболевания.